原本從屬於尼子的毛利元就，自從發現了尼子是幕後煽動相合元綱叛亂的黑手後，毅然與尼子家決裂，再度加入大內家的勢力。天文八年（1539），尼子詮久（後來的晴久）與重臣協商的結果認為不能再坐視毛利家的繼續坐大，決定傾全力入侵安藝，一舉滅掉毛利元就這個心腹大患。

天文九年六月下旬，尼子軍的先發隊新宮黨自備後路入侵安藝，預計攻下祝屋城、五龍城，接著攻下吉田郡山城。由尼子國久、誠久、久幸等人率領的新宮黨部隊，卻在五龍城附近的犬飼平被元就軍隊打敗。這場戰對尼子軍來說，只算是個試探性的戰爭，新宮黨得到的結論是認為從備後路進軍郡山城難度較大。

八月十日尼子詮久率領出雲、伯耆、因幡、美作、石見、備前、備中、備後的軍隊三萬，自石見路入侵，九月四日把本陣設在風越山，距離郡山城僅四公里處。當時毛利家的勢力，已經掌握了安藝北部與一部份的備後，但實力仍只是小小的地方豪族。對尼子家來說，派出這樣的大軍，也是要藉著滅亡毛利的機會，展示其巨大勢力，讓鄰近諸豪望風歸降，以迅速征服安藝。

得知尼子進軍的毛利元就，動員了兩千四百人進入郡山城守備，連五龍城的X戶隆家也派兵來援，並讓郡山城周圍民家的商人、農民百姓等八千人全部入城，以防他們受到尼子軍的凌虐。並在郡山城西南方的青光井山山麓到多治比川設立竹柵，拉開布幕、立上軍旗，表示防備的嚴密。另一方面故意疏忽在郡山城背面的防禦，並將伏兵配置在山谷、密林中，以伺機而動。並派遣使者至大內家求援。

戰爭的開始尼子軍在民家放火，毛利軍沒有任何出城應戰的動作。九月六日，尼子軍派出四千五百人進攻郡山城，但守城軍被擊退。到十二日為止，雙方都沒有任何戰果。尼子軍在九月十二日時，把大軍分成數個部隊開始進軍，毛利軍派出足輕二十多人渡過多治比川挑撥敵人，誘騙尼子軍追擊到城東可愛川沿岸的毛利伏兵處，尼子軍被側面攻擊而潰敗，毛利軍斬敵將本城信濃守、高橋元綱等首級。遭致失敗的尼子軍，因而撤離風越山的本陣，暫時後退重整隊型。這次交戰稱為「鎗分、太田口合戰」。

九月二十三日，將本陣設置在風越山西南方的清光山。麾下的湯原彌次郎、湯惟宗等三千人在駐紮在青山。高尾久友、黑正久澄、吉川興經等駐紮在光井口山下。以便於就近攻擊郡山城。但還有一種說法是，這樣的考量是中了毛利的計謀，因為如果尼子軍在郡山城後方的甲山布陣，就完全牽制了郡山城軍隊的行動。所以設立本陣在清光山，是尼子軍中了元就的反間計所導致。

得知風越山守備薄弱的毛利元就，派遣部將中原善右衛門、井上長門守帶領七百八十人去燒掉風越山的殘營。（我不知道此舉何意，可能是提振部隊士氣吧！）九月二十六日尼子軍的湯川彌次郎宗綱率領一千五百人去擊毀在郡山城周邊屬於毛利軍同盟的雲備諸豪族軍隊，朝向小早川興景的軍隊方向進軍。但這裡早已有大內軍的杉元相先發部隊駐留在此，於是兩方開始交戰。得知這個消息的毛利軍，派出粟屋元良領軍自郡山城出擊，受到夾擊的尼子軍大敗，追擊長達八公里路，主將湯川彌次郎宗綱戰死。這場戰爭被稱為「池之內合戰」。

雖然尼子軍幾次交戰失利，開戰以來一隻箭都未射入郡山城內，但尼子軍的兵力優勢仍然不變，只是本陣移到了清光山上。

十月十一日，新宮黨尼子誠久率兵一萬往郡山城進軍。元就認為採取守勢會降低城中將兵的士氣，決定採取攻勢應付。但毛利元就麾下諸將認為，敵軍一萬人對上毛利軍兩千人，而且是在郡山城外的平原地區交戰，絕無勝算，因而勸諫元就打消此意。元就卻以「我軍雖少，但只要攻其不備，必然勝利」為由進軍。

元就將全軍分成三隊，第一隊由渡邊通、國司元相、兒玉就光帶領五百人埋伏在大通院谷至三日市之間的竹林內。第二隊由桂元澄、兒玉十郎左衛門、粟屋元真帶領兩百人埋伏在青山山麓的十日市與常友間的草叢中。第三隊由毛利元就親自率領，從敵軍能明顯看到正前方的祉園谷突進，攻擊從油繩手出現的尼子軍。

首先是前鋒赤川元助以下四百餘人渡過多治比川前進，毛利本隊緊隨其後，與尼子軍的三澤為幸以下的龜井、米原、川添諸勢激烈交戰數刻後，原本埋伏的毛利軍，突然自尼子軍的左右兩方殺出，尼子軍頓時處於三面受敵，隊形混亂，開始潰走，元就一馬當先，率兵急起直追敗逃的軍隊，一直殺到尼子詮久的本陣清光山。並突破外柵，進入本陣激烈戰鬥，斬敵將三澤為幸、福原、中西以下數十名將領。這場大勝，被稱為「青山土取場合戰」。

這場勝利後，十一月毛利軍又陸陸續續的在郡山城周圍，與尼子軍發生六場小規模的交戰。二十六日，大內家在接到毛利軍求援的消息已經整軍出發，由陶隆房、杉重政、內藤興盛等將領帶兵一萬人自山口出發，途中並前往嚴島祈禱勝利。十二月三日，大內軍在郡山城東南方的山田中山駐紮。毛利軍因此士氣大振，戰爭開始的三個多月以來，毛利軍終於掌握到優勢。